Une production et une fabrication innovantes pour répondre au défi de la COVID 19

Chez AstraZeneca, nous nous sommes engagés à soutenir l’effort déployé à l’échelle mondiale pour lutter contre la pandémie de COVID-19 sur de multiples fronts. La nécessité d’une réponse urgente au virus a poussé les scientifiques du monde entier à accélérer la recherche clinique mondiale à grande échelle et à développer d’éventuels médicaments et vaccins afin de prévenir ou traiter potentiellement la COVID-19.

Nous coopérons avec des scientifiques, des gouvernements et des organisations multilatérales, nous partageons nos connaissances scientifiques et notre expertise, tout en restant attentifs aux progrès de la science, en plaçant les patients au cœur de nos préoccupations et en agissant dans l’intérêt de la société.

En temps normal, la fabrication de nos médicaments se développe parallèlement à leur évolution dans le processus de développement clinique et lorsqu’ils sont prêts à être commercialisés, une chaîne logistique centrale est déjà en place pour assurer leur distribution.

Cependant, l’urgence de la situation nécessitant la fabrication rapide de traitements et de vaccins efficaces nous oblige à suivre une approche différente pendant la pandémie.  Sous l’impulsion d’une équipe de direction mondiale, nous modifions notre mode de production et de fabrication d’un vaccin à une échelle et un rythme appropriés.

Cette réponse vigoureuse à la pandémie s’est illustrée par le travail de nos experts de la fabrication et de la chaîne logistique, nos ingénieurs, techniciens scientifiques et professionnels responsables de la qualité, parallèlement au développement clinique afin d’appliquer rapidement les idées innovantes à la production commerciale de vaccins. La fabrication du vaccin est déjà en cours de sorte que, si les essais cliniques sont concluants et que le vaccin est approuvé par les organismes de règlementation, il sera largement disponible et son accès sera équitable.

Afin de produire des milliards de doses d’un vaccin potentiel sur les marchés mondiaux, nous avons élaboré plus d’une dizaine de chaînes logistiques régionales pour assurer un accès rapide au vaccin à un nombre de pays aussi grand que possible, aussi rapidement que possible après obtention de l’autorisation réglementaire, tout en réduisant les contraintes potentielles liées au transport, à l’import ou à l’export. Nous avons conçu ce réseau en nous appuyant sur notre large compréhension des capacités des fournisseurs mondiaux et en mettant l’accent sur la fabrication locale lorsque cela est possible et l’équilibre entre vitesse d’approvisionnement et coûts abordables.

Plus d’informations sur la fabrication et la distribution par Pam Cheng, Vice-président exécutif, Opérations mondiales et informatique

Introduction

L’accélération de la production d’un vaccin et de sa distribution implique une collaboration avec plus de 20 fournisseurs répartis dans plus de 15 pays sur plus de 20 sites de tests analytiques.

Notre chaîne logistique comprend de multiples sites de fabrication à chaque stade de production – la substance médicamenteuse, le médicament et l’emballage fini. La coopération avec nos partenaires s’effectuera tout au long du processus de fabrication avec notre soutien et notre aide technique.

L’élément central de notre capacité logistique massive consiste à définir le plan de développement CMC (chimie, fabrication et contrôles) du processus de production. Lors du CMC, nous développons un processus de fabrication optimisé et reproductible qui assure les meilleurs rendements et la qualité du produit sur toute la chaîne logistique.

Ce processus de fabrication est ensuite transmis à nos partenaires afin de mettre en place la distribution dans leurs sites respectifs. Comme les contrôles de qualité sont nécessaires tout au long du processus de fabrication et pour soutenir la mise sur le marché du produit, nous avons également élaboré un réseau analytique complet qui nous permet de transmettre rapidement nos méthodes analytiques à ces laboratoires.

Notre équipe d’approvisionnement travaille également à la sécurisation et l’accélération d’une chaîne logistique mondiale pour les matériaux bruts, les réactifs et consommables essentiels en collaboration avec nos fournisseurs pour permettre un contrôle rapide de la fabrication et des tests de qualité.

Il est très important pour nous, AstraZeneca, de produire autant de vaccin que possible pour assurer un accès large et équitable à celui-ci après son autorisation potentielle. L’accélération de la production à ce niveau d’échelle nécessite des partenaires dans le monde entier qui disposent des capacités de fabrication répondant à nos processus standard pour garantir la conformité et la qualité du vaccin. Nous travaillons sans relâche pour mettre en place une distribution massive à l’échelle internationale afin que, si notre vaccin est approuvé par les organismes de règlementation, il puisse être prêt à être distribué.

Per Alfredsson Vice-président senior, Secteur des produits biologiques mondiaux

Aperçu de la production d’un vaccin

Voici les processus de fabrication essentiels à la création d’un vaccin à une échelle sans précédent :

  • CMC – Un processus de fabrication commercial a été développé à partir d’un processus initial à petite échelle avant de passer rapidement à un niveau supérieur permettant d’augmenter les rendements, tout en assurant la pureté du produit final. Ce processus cohérent est mis en œuvre sur chaque site de fabrication avec lequel nous coopérons.
  • Stock de semences virales et banque de cellules hôtes – Ces matières premières sont utilisées par les fabricants du monde entier pour débuter la production de vaccin.
  • Substance médicamenteuse – Les cellules hôtes sont cultivées dans une série de bioréacteurs d’échelle croissante et infectées par le virus pour produire une molécule vaccinale finale. Une série de filtrations et d’étapes chromatographiques est réalisée pour récolter et purifier le vaccin.
  • Médicament – La substance médicamenteuse est associée à des tampons pour obtenir une préparation définitive qui est ensuite conditionnée en flacons multi-doses qui sont étiquetés et emballés.  
  • Essais et contrôle qualité – Des essais approfondis sont réalisés sur chaque lot tout au long du processus de fabrication. Les mesures effectuées lors du contrôle qualité servent à assurer la conformité et la qualité du produit à tous les stades de production.

Pour assurer que le vaccin produit est de qualité constante et élevée, le processus de production utilise des « cellules productrices » vivantes qui proviennent d’une lignée cellulaire humaine créée il y a plus de 50 ans. Les cellules sont modifiées pour servir de « mini-usines » qui produisent le vaccin rapidement.

La croissance des cellules productrices s’effectue dans des bioréacteurs à usage unique, ce qui réduit le risque de contamination croisée et renforce la sécurité biologique et la sûreté du processus. Les conditions telles que le pH et la température sont surveillées très étroitement pour s’assurer que la croissance se déroule à une vitesse optimale.

En tant que laboratoire biopharmaceutique, nous avons une très grande expérience des processus et protocoles requis pour la bioproduction. Toutefois, la fabrication d’un vaccin vivant à cette échelle nous a forcé à repenser la façon d’optimiser rapidement le processus pour accélérer la production à grande échelle. Nous avons dû mettre l’accent sur les aspects scientifiques du vaccin et les données disponibles des processus techniques, et apprendre en temps réel à partir du programme d’approvisionnement clinique. Une véritable collaboration s’est instaurée entre Oxford, nos fournisseurs partenaires et notre équipe interne d’AstraZeneca

David Hunt Responsable du secteur Vaccins

Lorsque les cellules productrices ont atteint une phase de croissance qui contient la concentration en particules virales requise, le vaccin à vecteur est récolté. Les cellules sont rompues à l’aide d’un dispositif chimique de lyse afin qu’elles libèrent le vaccin. La culture est ensuite soumise à une série d’étapes de filtration pour éliminer les débris cellulaires, puis à une série de procédés de filtration destinés à améliorer la production et la limpidité du vaccin.  Une filtration à débit normal (NFF) est utilisée, consistant à faire passer la culture dans une série de membranes comprenant des tailles de pores variables qui filtrent des débris cellulaires et déchets de différentes dimensions. À ce stade, une partie de l’échantillon peut également être retirée pour créer un autre lot du stock d’exploitation du vaccin à vecteur.

Une chromatographie sur membrane est ensuite réalisée pour purifier encore le produit. Cette étape de chromatographie « géante » peut être réalisée à grande échelle et agit sur le vaccin en se liant sélectivement à sa surface, qui est ensuite libérée en tant que produit purifié. Enfin, une ultrafiltration assure un nouveau tampon du vaccin à vecteur viral pour obtenir sa formulation finale.

La substance médicamenteuse finale est transportée pour les activités de « remplissage et de finition » dans des flacons multi-doses et le conditionnement dans des cartons. Il est prévu que le médicament fini soit conservé et transporté entre 2 et 8 °C, dans l’attente des études de stabilité en cours. La température et la durée de conservation définitives ne seront déterminées que lorsque des données sur le vaccin auront été recueillies en quantité suffisante dans le temps et que celui-ci aura été approuvé par les organismes de règlementation.

Les normes de sécurité et de qualité de la fabrication des vaccins sont de la plus haute importance et un contrôle de la qualité est requis tout au long du processus, pour étayer également l’autorisation de mise sur le marché du produit dans les différentes régions. De nombreux tests sont menés à bien lors de chaque étape des processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du médicament et des mesures servant au contrôle qualité sont appliquées constamment pour assurer la conformité et la qualité du vaccin. Au total, plus de 60 tests par lot sont effectués pour garantir la sécurité, la pureté et l’efficacité du produit.

Contrôle de la qualité 

Nous utilisons plusieurs plateformes technologiques telles que la réaction en chaîne polymérase (PCR) afin d’identifier rapidement le vaccin et une technologie de séquençage destinée à vérifier que le vecteur adénoviral porte le code génétique de la protéine de spicule, la chromatographie en phase liquide à haute pression (HPLC) pour évaluer la pureté et la chromatographie échangeuse d’anions (AEX) destinée à mesurer le titre viral. De plus, des chercheurs de l’Université de Bristol ont récemment confirmé que le vaccin à vecteur suit précisément les instructions génétiques programmées afin de former la protéine de spicule dans une cellule, grâce à une technologie avancée de séquençage et d’analyse de protéine.1

L’impact de facteurs tels que la chaleur, la lumière, le rayonnement, les changements environnementaux ainsi que l’interaction avec les matériaux du conteneur sont également déterminés pour le vaccin par le biais de tests. Les conditions de stockage et de manipulation sont définies à chaque stade du processus de production afin d’optimiser la stabilité du produit, sa conservation et s’assurer de la pérennité de sa sécurité, sa qualité et son efficacité. Compte tenu de la nécessité d’avancer à un bon rythme, un test de stabilité est réalisé parallèlement à la fabrication du médicament et à la collecte de données dans le temps pour déterminer la plage de température optimale pour le transport du vaccin et sa conservation.

Tous les partenaires de fabrication doivent respecter les Bonnes pratiques de fabrication actuelles (BPF) et les systèmes de qualité appropriés les autorisant à exercer dans leur zone d’approvisionnement spécifique. Le processus de fabrication est utilisé par nos partenaires sur leurs sites respectifs et nous transmettons rapidement nos méthodes analytiques permettant un processus de fabrication reproductible qui assure la qualité du produit à toutes les étapes de la chaîne logistique.

AstraZeneca s’est engagé dans le développement et la production mondiales d’un vaccin potentiel contre la COVID-19 et assurera sa distribution dans un nombre de pays aussi grand que possible, sans en tirer profit pendant la période de pandémie. Nous avons élaboré un réseau logistique mondial qui satisfait aux normes de qualité et de sécurité les plus élevées pour une capacité visant les trois milliards de doses. Nous nous y sommes engagés de sorte que si les essais cliniques montrent que le vaccin est sûr et efficace et qu’il a obtenu les autorisations d’utilisation des organismes de règlementation, les gouvernements et les organisations multilatérales qui ont conclu des accords puissent alors intervenir pour assurer l’affectation et la distribution équitables du vaccin dans leurs pays et régions.

La sécurité et la qualité d’un médicament ou d’un vaccin sont absolument essentielles. C’est pourquoi les contrôles de sécurité et de qualité font partie intégrante du processus de production dans son ensemble. Plus de 60 tests sont réalisés pendant la production de chaque lot de vaccin. Nous appliquons la même rigueur pour tous les produits que nous fabriquons, nous réalisons des tests et des contrôles rapides en parallèle pour assurer que le vaccin puisse être distribué en temps utile et dans les grandes quantités requises.

Darrin Cowley Responsable du Développement qualité, produits biologiques

Références

1. SARS-CoV-2 candidate vaccine ChAdOx1 CoV-19 infection of human cell lines a normal low range of viral backbone gene expression alongside very high levels of SARS-CoV-2 S glycoprotein expression. Available at: https://www.researchsquare.com/article/rs-94837/v1